Lojk and Marc: Virusna okužba, celično posredovan imunski odziv in genomski učinki vitamina D

Journal Information

Journal ID (publisher-id): LM

Journal ID (nlm-ta): Lab Med (Slovenia)

Title: Laboratorijska Medicina

Abbreviated Title:

ISSN (print): 2670-4463

ISSN (electronic): 2670-5478

Publisher: Slovenian Society of Medical Biochemistry and Laboratory Medicine

Article Information

License (open-access):

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Date received: 12. april 2021

Date accepted: 24. junij 2021

Publication date (electronic):

Publication date (print): 10. september 2021

Volume: 3

Issue: 1

Pages: 16—25

Publisher ID: 6/2021

DOI:

Virusna okužba, celično posredovan imunski odziv in genomski učinki vitamina D

Translated Title (en): Virus infection, cell immune response and genomic effects of vitamin D

Jasna Lojk¹^,

Janja Marc¹^,²^,*^,

1 Katedra za klinično biokemijo, Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo

2 Klinični inštitut za klinično kemijo in biokemijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana

*Avtor za korespondenco: janja.marc@ffa.uni-lj.si

Fakulteta za farmacijo, Aškerčeva cesta 7, 1000 Ljubljana

Povzetek

Ustrezen in pravočasen imunski odziv je ključen za obrambo vsakega organizma pred patogeni, vključno z virusi. Pri tem sodeluje veliko različnih celičnih tipov, ki v ustreznih stopnjah okužbe opravljajo svoje specifično delovanje: prepoznavanje in procesiranje patogenih organizmov, zbiranje imunskih celic na mesto okužbe, predstavljanje antigenov in proženje adaptivnega imunskega odziva preko proženja limfocitov B in T, nastanek protiteles in vzpostavitev imunskega spomina. Vsi posamezni koraki so tesno regulirani z medcelično komunikacijo in pozitivnimi ter negativnimi povratnimi zankami. Pri tem ključno vlogo igra tudi vitamin D, katerega glavna naloga je uravnavanje intenzitete in trajanja imunskega odziva preko spodbujanja delovanja regulatornih celic T, ki umirjajo imunski odziv in s tem preprečujejo pretirano aktivacijo, ki bi imela negativne posledice za organizem.

Abstract

An adequate and timely immune response is essential for the protection from pathogens, including viruses. This involves several different immune cell types, which exert their specific roles in different stages of the infection: pathogen recognition and antigen processing, recruitment of immune cells to the site of infection, presentation of antigens and activation of the adaptive immune response through activation of B and T lymphocytes, production of antibodies and establishment of the immunological memory. Each step is highly regulated through cellular communication and several positive and negative feedback loops. Vitamin D plays a crucial part in this, since its main role is in regulation of the intensity and duration of the immune response through stimulation of regulatory T cells, which prevent excessive activation of the immune system and thus negative consequences for the organism.

UVOD

Virusi so obligatni znotrajcelični paraziti, ki za svoje pomnoževanje in širitev potrebujejo gostiteljsko celico. Ta po njihovih navodili izdela vse njihove gradnike, pomnoži virusno dednino in sestavi nove infektivne virione, ki se sprostijo iz celice in lahko okužijo nove gostitelje. Virusi so zaradi prilagoditve na gostitelja le redko smrtonosni, do smrtonosnosti pa prihaja predvsem, ko virus preskoči vrsto, npr. z živali na človeka (zoonoza), ali pa ko pride do večjih sprememb v virusnem dednem zapisu, s čimer se lahko spremenita struktura in funkcija virusa. Virusne okužbe so seveda smrtne tudi v primeru, ko ima gostitelj oslabljen imunski sistem ali določene druge sočasne bolezni, ki jih virusna okužba močno poslabša. Imunski sistem je ključen za obrambo pred virusi in vključuje več korakov, različnih imunskih in neimunskih celic ter drugih komponent.

Delovanje imunskega sistema je pod vplivom veliko okoljskih in genetskih dejavnikov. Genetski vplivi so vezani predvsem na alelne različice, polimorfizme genov ter spol osebe, ki ključno sodelujejo pri prepoznavanju ali odzivu na virus (1). Okoljski dejavniki, ki vplivajo na naše splošno zdravje in imunski sistem, so predvsem prehrana, gibanje, kajenje, alkohol, stres in onesnaženost okolja (2), močan vpliv pa imajo tudi druge sočasne bolezni in starost. Več študij je tudi pokazalo pozitivne vplive dodajanja esencialnih prehranskih dopolnil, kot je npr. vitamin D, na splošno zdravje in prebolevanje virusnih okužb (3).

V tem preglednem članku bova na kratko predstavili kompleksno področje imunskega odziva na virusno okužbo s poudarkom na SARS-CoV-2 in genomske učinke vitamina D v povezavi z imunostjo.

OKUŽBA S SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 spada v družino beta koronavirusov. Sestavljen je iz dvoslojne lipidne membranske ovojnice, v kateri se nahajajo virusni strukturni proteini E (envelope), M (membranski glikoprotein) in S (spike protein), ki skrbijo za stabilizacijo in integriteto virusne ovojnice, protein Spa sodeluje tudi pri vezavi in vstopu virusa v naše celice. V notranjosti ovojnice je virusni genom, ki je enoverižna molekula RNA, obdana s proteinom N. Ta virusni genom nosi zapis za 6 odprtih bralnih okvirjev (ORF1a, ORF1b, S, E, M, in N), v katerih so zapisani vsi strukturni in pomožni proteini, ki jih virus potrebuje za okužbo, replikacijo in izogibanje našemu imunskemu sistemu (4).

Virus v celico vstopi tako, da se s proteinom S veže na membranski receptor angiotenzinsko konvertazo 2 (ACE2; angiotensin-converting enzyme). Cepitev proteina S specifično celično peptidazo TMPRSS2 (angl. transmembrane protease serine 2) pa omogoči fuzijo virusne in gostiteljske membrane ter s tem vstop virusne RNA v celico (5). Ta RNA se nato prevede v mRNA za virusne strukturne in pomožne proteine. Nastali proteini in nova genomska RNA se v endoplazemskem retikulu in Golgijevem aparatu gostiteljske celice sestavijo v virione, ki se z eksocitozo izločijo iz celice (6).

PREPOZNAVANJE VIRUSA IN INTERFERONSKI ODZIV

Imunski odziv se začne z zaznavo prisotnosti virusa v gostiteljski celici ali tkivu. To se zgodi s pomočjo posebnih receptorjev za prepoznavanje molekularnih vzorcev patogenov (PRR; angl. pattern recognition receptors). To so npr. tolični receptorji (TLR; angl. Toll like receptors) 3, 7 in 8, ki se nahajajo v endosomih, ali pa MDA5 (prepozna dsRNA) ali RIG-I (prepozna 5' trifosfatni konec) receptorji, ki se nahajajo v citosolu gostiteljske celice. Viruse lahko prepoznajo tudi drugi receptorji, različen nabor le-teh pa se nahaja v vseh naših jedrnih celicah – skoraj vse celice v organizmu lahko torej virus prepoznajo in se nanj odzovejo (7, 8).

Ko se receptor PRR sproži, se spodbudijo različne signalne poti, ki vodijo v spremembo izražanja okrog 90 različnih genov, ki so potrebni za obrambo pred virusi. Vzpostavi se t. i. protivirusno stanje; celica že vnaprej pripravi orodja in mehanizme, ki ji bodo omogočili učinkovit odziv, zajezitev in odstranitev virusov (9). Okužena celica začne izločati citokine, s katerimi opozori sosednje celice na prisotnost virusa in sproži vzpostavitev protivirusnega stanja. Med temi citokini igrajo ključno vlogo predvsem interferoni, zato ta celoten mehanizem imenujemo interferonski odziv, glede na to, v katerih celicah to prepoznavanje poteče, pa ločimo interferonski odziv tipa I in tipa III (10).

Če virus prepoznajo npr. celice pljučnega epitelija, sprožijo interferonski odziv tipa III. Te celice izločajo IFNλ, na katere se lahko odzovejo le ostale epitelijske celice in nevtrofilci (11). Ta odziv torej poteče na lokalni ravni, na nivoju okuženega epitelija, je šibkejši, z njim so lahko zamejene in odstranjene manjše količine virusov, ne da bi pri tem nastalo vnetje ali poškodbe tkiva (12).

Če ta blagi interferonski odziv tipa III ne zadostuje za omejitev in odstranitev virusne okužbe in se virus širi naprej, to zaznajo tkivne imunske celice, ki namesto lokalnega sprožijo sistemski interferonski odziv ali interferonski odziv tipa I. Izločati začnejo IFNα in IFNβ, kar na mesto okužbe privabi večje število imunskih celic (npr. makrofagi, dendritične celice, limfociti) in v celicah aktivira dodatne imunske funkcije. Tak imunski odziv je močen in lahko odstrani tudi večje količine virusa, njegova slabost pa je nastanek lokalnega vnetja in poškodb tkiva (10).

Ključno vlogo interferonskega odziva tipa I in III pri obrambi pred covidom-19 in drugimi virusnimi okužbami poudarjajo tudi študije, ki so zmanjšano delovanje interferonskega odziva, bodisi zaradi prirojenih mutacij ali avtoprotiteles, povezale s slabšim potekom covida-19 (13, 14).

ANTIGEN PREDSTAVITVENE CELICE IN AKTIVACIJA T-LIMFOCITOV

Antigen predstavitvene celice (APC) so most med prirojenim in pridobljenim imunskim odzivom. Kot APC lahko delujejo vse celice, ki na svoji površini lahko izrazijo HLA receptor (humani levkocitni antigen). Na HLA receptorje se vežejo deli razgrajenega virusnega antigena, ki jih tako lahko prepoznajo limfociti T, ki imajo za te dele specifične T-celične receptorje (TCR). Obstajata dva tipa receptorjev HLA, HLA tipa I in HLA tipa II, ki dajeta celici T informacijo o »lokaciji najdbe« predstavljenega antigena.

Če celice virusne antigene prepoznajo v svojem citosolu, te proteine razgradijo v proteasomu, nastali deli antigena se vežejo na HLA receptor tipa I in se izpostavijo na površini celic. Predstavljanje na HLA tipa I za limfocit T pomeni, da je celica, ki antigen predstavlja, okužena, zato se aktivirajo CD8+ citotoksični limfociti T in v okuženi celici sprožijo apoptozo (15). CD8+ celice predstavljajo večinski delež provnetnih celic, ki se infiltrirajo v intersticij okuženih pljuč. Z odstranjevanjem okuženih celic lahko povzročajo poškodbe tkiva (16).

Določene celice, ki jih imenujemo tudi profesionalne APC, pa lahko zaznajo, razgradijo in predstavijo tudi virusne antigene, ki jih najdejo na svoji površini ali v zunajceličnem okolju. Take celice so dendritične celice (DC), makrofagi in limfociti B. Ti endocitirani antigeni se razgradijo v lizosomih in se vežejo na receptorje HLA tipa II. Receptor HLA II aktivira CD4+ celice T pomagalke, ki začnejo izločati velike količine citokinov, s katerimi spodbujajo nastanek virusno specifičnih protiteles preko aktivacije celic B, zbiranje limfocitov v okuženo tkivo in izločanje citokinov (15). Njihovo pomanjkanje vodi v zapoznel imunski odziv in s tem zapoznelo odstranitev virusa iz pljuč (17).

Slika 1:

Slika 1: Pregled glavnih korakov aktivacije imunskega odziva ob prisotnosti patogenega organizma. Prirejeno po (18).

Figure 1: Overview of the main steps of immune system response to the presence of pathogens. Adapted from (18).

AKTIVACIJA LIMFOCITOV B IN DOLGOROČNA IMUNOST

Nastanek virusno specifičnih protiteles in spominskih limfocitov B je ključen za dolgoročno odpornost na dani virus. Celice B delujejo kot APC. Virusni antigen se s svojim epitopom veže na zanj specifičen B-celični receptor (BCR), kar sproži njegov privzem, razgradnjo in predstavljanje na receptorju HLA tipa II, ki ga prepoznajo za ta isti antigen specifične celice T in celici navzkrižno aktivirata druga drugo. Celica B preko receptorja HLA aktivira celico T pomagalko, ki začne izločati citokine, ki aktivirajo celico B in povzročijo njeno delitev v klonske hčerinske celice. Pod vplivom citokinov celic T se nato te hčerinske celice B diferencirajo bodisi v plazmatke, ki začnejo v velikih količinah izločati protitelesa z enako specifičnostjo kot BCR te iste celice. Drug tip celice pa so spominske B-celice, ki so dolgožive celice, namenjene hitremu odzivu ob ponovni okužbi z istim patogenom (19, 20).

INTERFERENCA VIRUSA Z GOSTITELJEVIM IMUNSKIM SISTEMOM

SARS-CoV-2, tako kot nekateri drugi respiratorni koronavirusi, lahko moti potek gostiteljevega imunskega odziva. Namen te motnje je zakasniti prepoznavanje in odstranjevanje virusa, s čimer ima virus več časa za pomnoževanje in širitev. Motnje temeljijo na vezavi nekaterih virusnih proteinov na določene gostiteljeve proteine, s čimer spremenijo njihovo delovanje (8, 10, 21). To vodi v ojačenje ali oslabitev signalnih poti, ki so ključne za ustrezen imunski odziv, predvsem interferonske poti (22); zmanjša se izločanje interferonov in drugih citokinov, slabša je vzpostavitev protivirusnega stanja, s tem pa tudi slabša oz. neustrezna aktivacija celic prirojenega in pridobljenega imunskega sistema (7, 10).

Tej motnji imunskega odziva npr. pripisujejo pojav visokovnetnega tipa makrofagov, ki izločajo velike količine provnetnih citokinov, kot so IL-6, IL-10 in TNFα. Virus zmanjša tudi izražanje receptorjev HLA tipa I in II, kar zavre T-celični imunski odziv (23). Za paciente s slabšim potekom bolezni je značilno tudi neravnovesje aktivacije celic T pomagalk tipa 1 in tipa 2 (Th1/Th2) in hiperaktivacija patogenih limfocitov Th1, ki izločajo velike količine IFNγ in GM-CSF. Vse to pa lahko vodi v pojav citokinske nevihte v akutni fazi bolezni in močnega poslabšanja stanja bolnika. Motnje najverjetneje vplivajo tudi na netipičen nastanek protiteles in njihovo razmeroma kratko prisotnost po okužbi (7, 24, 25).

IMUNSKI SISTEM IN GENOMSKI UČINKI VITAMINA D V POVEZAVI Z IMUNOSTJO

Vitamin D (1α,25 dihidroksi vitamin D [1,25(OH)₂D], tudi kalcitrol) uvrščamo med kalciotropne hormone, katerih glavna naloga je vzdrževati homeostazo kalcija v organizmu (26). Med najpomembnejše nekalciotropne učinke vitamina D se uvrščajo njegovi imunomodulatorni učinki na imunske in epitelne celice. Že pred 30 leti so namreč dokazali, da pomanjkanje vitamina D in mutacije v receptorju za vitamin D (VDR) vodijo v neustrezen odziv imunskega sistema, predvsem pri boleznih dihal, kot so kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB), astma in tudi pri okužbah zgornjih dihalnih poti (27). Na splošno vitamin D v prvi vrsti sodeluje pri jačanju negativnih povratnih zank imunskega odziva ter zavira izločanje provnetnih in spodbuja izločanje protivnetnih citokinov. S tem imunski in vnetni odziv umirja ter ga vzdržuje znotraj fizioloških ravni.

Neaktivno obliko vitamina D vnašamo v telo s hrano ali pa nastaja v koži pod vplivom UV žarkov. Bioaktivacija poteka v dveh stopnjah; najprej v jetrih pod vplivom citokroma P450 25-hidroksilaze (CYP27A1), kjer nastane cirkulirajoča oblika 25-hidroksivitamin D [25(OH)D], nato pa običajno v ledvicah pod vplivom 1α-hidroksilaze (CYP27B1) nastane biološko aktivna oblika kalcitriol ali 1,25(OH)₂D. Ta oblika vitamina D lahko nastane tudi zunaj ledvic, v preko 30 različnih telesnih celicah, vključno z imunskimi. Slednje po eni strani sintetizirajo 1,25(OH)₂D iz plazemskega 25(OH)D, po drugi strani pa previsoke koncentracije 1,25(OH)₂D inaktivirajo v 1,25,24(OH)₃D s pomočjo encima 24-hidroskilaza (CYP24A1). Ta presnovek zavira delovanje CYP27B1 in tako zmanjša nastajanje 1,25(OH)₂D (slika 2). Na ta način lahko imunske celice same uravnavajo (avtoregulirajo) raven 1,25(OH)₂D, vendar je ta še vedno odvisna od dostopne količine plazemskega 25(OH)D oz. od ustreznega vnosa vitamina D v telo (28).

GENOMSKI IN NEGENOMSKI UČINKI VITAMINA D

Vitamin D učinkuje v tarčnih celicah preko vezave na VDR. Ta se nahaja bodisi v jedru tarčnih celic in posreduje genomske učinke vitamina D, in/ali na membrani tarčne celice in posreduje negenomske učinke vitamina D (slika 2). Večino svojih učinkov 1,25(OH)₂D opravi na genomski način. VDR se v jedru nahaja v obliki heterodimera z retinoidnim receptorjem (RXR) in je vezan na posebna zaporedja nukleotidov v DNA, ki jih imenujemo »na vitamin D odzivni elementi« ali VDRE. Ti ležijo v promotorjih vseh tarčnih genov za vitamin D. Vezava 1,25(OH)₂D na VDR povzroči konformacijsko spremembo heterodimera VDR-RXR, kar omogoči vezavo drugih dejavnikov, ki so potrebni za spremembo tarčnih genov. Teh je preko 500, med njimi tudi nekatere kinaze, citokini, interlevkini ter drugi proteini, ki neposredno ali posredno uravnavajo delitev in diferenciacijo celic ter imunski odziv. Manjši delež svojih učinkov pa 1,25(OH)₂D posreduje na negenomski način. Po vezavi na membranski receptor VDR se znotrajcelični prenos signalov začne z aktivacijo proteina G in PIP (fosfatidil inozitol (3, 4, 5)-trifosfat) signalne poti ter se nadaljuje z vstopom Ca²⁺ ionov v tarčno celico in kaskadno aktivacijo kinaz C. Končni rezultat je povečano izražanje določenih genov (slika 2). Značilnost tega delovanja vitamina D je, da gre za hitre učinke na tarčne celice, npr. hitra absorpcija Ca²⁺ ionov v tankem črevesju (29).

Slika 2:

Slika 2: Genomski, negenomski učinki in avtokrino uravnavanje ravni 1,25(OH)2D v tarčni celici. MAP – z mitogeni aktiviran protein; PIP3 – fosfatidil inozitol (3, 4, 5)-trifosfat; RAF – protoonkogen serin/treonin proteinska kinaza; RXR – retinoidni receptor; VDRE – vitamin D odzivni element. Prirejeno po (28).

Figure 2: Genomic, non-genomic effects and autocrine regulation of 1,25(OH)2D concentration in target cells. MAP - mitogen-activated protein; PIP3 - phosphatidylinositol (3, 4, 5)-triphosphate; RAF - proto-oncogene serine/threonine protein kinase; RXR - retinoid X receptor; VDRE - vitamin D response elements. Adapted from (28).

DELOVANJE VITAMINA D NA IMUNSKE CELICE

Izražanje VDR in s tem odzivnost celic na vitamin D so dokazali v DC, makrofagih ter na limfocitih T. V makrofagih zmanjšuje izločanje provnetnih citokinov in povečuje sintezo protimikrobnih proteinov (katelicidin, defenzin). S tem vpliva na dozorevanje DC, aktivacijo makrofagov in odgovor celic T preko regulacije njihove priprave in aktivacije v prid vnetnemu odzivu tipa II in nastanku regulatornih T-celic (Treg). Makrofagi in DC sami pretvarjajo neaktivno obliko vitamina D 25(OH)D v 1,25(OH)₂D (ekstrarenalna sinteza kalcitriola, slika 2), limfociti T pa morajo iz plazme prevzeti že aktivirano obliko 1,25(OH)₂D, saj je ne morejo sintetizirati sami (slika 3). V vseh omenjenih celicah imunskega sistema gre večinoma za genomske učinke vitamina D na osnovi avtokrinega, parakrinega ali endokrinega uravnavanja ravni 1,25(OH)₂D v tarčnih celicah (27).

Slika 3:

Slika 3: Presnova vitamina D in njegov vpliv na funkcijo imunskih celic. IL – interlevkini, IFN-γ – interferon γ, TGF-β – tumorski rastni faktor β, TLR – tolični receptor, TNFα – tumorski nekrozni faktor α, VDR – receptor vitamina D. Prirejeno po (28).

Figure 3: Vitamin D metabolism and its effects on immune cell function. IL – interleukin, INF-γ - interferon-γ, TGF-β - transforming growth factor-β, TLR - toll-like receptor, TNFα - tumor necrosis factor α, VDR - vitamin D receptor. Adapted from (28).

Učinki na makrofage

Vitamin D spodbuja prirojene imunske funkcije makrofagov in monocitov, povečuje njihovo sposobnost fagocitoze, dviguje izražanje membranskega manoznega receptorja (CD206) in DC-SIGN (CD209), spodbuja diferenciacijo makrofagov M2 ter s tem izločanje protivnetnih citokinov, kot je IL-10. Vitamin D neposredno regulira citokine, ki so odvisni od aktivnosti jedrnega faktorja κB (NF-κB), tako da zavre aktivacijo p65 NF-κB, s tem pa posredno zmanjša izločanje citokinov ob prepoznavanju virusov z receptorji TLR. Ob tem vitamin D zmanjša nastajanje provnetnih citokinov TNFα, IL-2, -6 in -23 ter vzpodbuja sintezo protimikrobnih peptidov, kot so katelicidini (LL-37) in defenzini β4 (30). Makrofagi vitamin D uporabljajo tudi za negativno regulacijo lastne aktivacije. Pokazali so, da z IFN-γ aktivirani makrofagi povečajo sintezo vitamina D, s čimer selektivno zavrejo nekatere svoje provnetne funkcije, kot so oksidativni izbruh in ekspresija določenih citokinov (31).

Učinki vitamina D na dendritične celice

Vitamin D zavira dozorevanje DC preko zaviranja izražanja membranskih markerjev HLA-DR, DC14, CD40, CD80, CD83 in CD86, s čimer zmanjša tudi sposobnost interakcije dendritičnih celic s celicami T (32). Hkrati deluje v sinergiji z ligandi receptorjev TLR in poveča izločanje IL-8, IL-10 in IL-12, medtem ko zavira z LPS sproženo izločanje IL-12 in IL-23. Vitamin D torej lahko vodi v nastanek tolerogenih DC (32). Te celice izražajo manj HLA in kostimulatornih molekul in imajo tako manjšo sposobnost aktivacije efektorskih T-celic, hkrati pa izločajo več IL-10 in lahko sprožijo nastanek regulatornih T-celic (33). Povečano izločanje IL-10 spodbuja tudi diferenciacijo Th2 limfocitov, kar še poveča izločanje protivnetnih citokinov (34).

Učinki na limfocite T

1,25(OH)₂D modulira tudi adaptivni T-celični odziv tako, da zmanjšuje izločanje provnetnih citokinov tipa 1 (IL-12, IFNγ, IL-6 in TNFα) in IL-7 ter poveča izločanje protivnetnih citokinov tipa 2 (IL-4, IL-5, IL-10). Preko povečanja izločanja IL-2 se poveča tudi delež regulatornih T-celic (Treg), ki vzdržujejo ravnovesje T-celičnega odziva (Th1/Th2; Tc1/Tc2) in zmanjšajo nespecifično aktivacijo T-celic. Podobno kot pri DC to vodi v nastanek tolerogenega adaptivnega imunskega odziva (32). Prisotnost vitamina D tudi močno zmanjša nastanek CD8+ celic, ki izločajo IL-13 (34).

Vitamin D in covid-19

Veliko študij je že potrdilo povezavo med ravnijo vitamina D v krvi in resnostjo/smrtnostjo virusnih dihalnih okužb tako pri odraslih kot pri otrocih (35). Leta 2017 je WHO tudi pozval k sistematiziranim študijam, ki bi pomagale oceniti, ali je aplikacija vitamina D za boljše delovanje imunskega sistema smiselna ali ne. Podoben pozitiven vpliv vitamina D na imunski odziv se nakazuje tudi pri virusnih okužbah s SARS-CoV-2, čeprav natančni mehanizmi še vedno niso znani (35). V nekaj študijah vpliva vitamina D niso dokazali (37, 38), večina študij pa potrjuje pozitiven vpliv vitamina D na ugodnejši izid okužbe (35, 39, 40). Študije začenjajo pomanjkanje vitamina D navajati kot potencialni faktor tveganja (42), njegov upad pa pogosto sovpada z drugimi dejavniki tveganja, kot so starost, sladkorna bolezen tipa II, debelost in nekaterimi drugimi sočasnimi boleznimi. Ljudje s pomanjkanjem vitamina D [25(OH)D < 30 nmol/L] imajo večjo verjetnost da zbolijo (43, 44, 45), močnejše simptome (45, 46, 47) in večjo verjetnost za hospitalizacijo (44) ali celo smrt (48, 49). Nedavna klinična študija je tudi pokazala, da bi visoke koncentracije vitamina D lahko uporabljali kot terapijo pri bolnikih s težjim potekom covida-19 (50). Na podlagi teh rezultatov je bilo začetih več kliničnih študij, s katerimi želijo raziskati kavzalnost ter vpliv koncentracije in časa administracije, znanstveno utemeljenih priporočil za covid-19 pa še ni (35, 41).

SKLEP

Ustrezen in učinkovit imunski odziv je ključen za uspešno obrambo organizma pred virusi. Pri tem sodeluje veliko celičnih tipov z različnimi lastnostmi, ki z medsebojno komunikacijo svoje funkcije prilagajajo lastnostim dane okužbe. Pri tem igrajo pomembno vlogo tudi drugi dejavniki, kot so splošno zdravstveno stanje, starost, spol in prehrana. Tu ima pomembno vlogo tudi vitamin D, ki sodeluje pri regulaciji imunskega odziva. To nakazuje, da bi z ustreznim vnosom vitamina D in vzdrževanjem dovolj visoke koncentracije 25(OH)D v plazmi morda lahko vplivali na dovzetnost in potek prebolevanja covida-19.

LITERATURA

Anastassopoulou C, Gkizarioti Z, Patrinos GP, Tsakris A. Human genetic factors associated with susceptibility to SARS-CoV-2 infection and COVID-19 disease severity. Hum Genomics [Internet]. 2020 Oct 22 [cited 2020 Dec 30];14. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7578581/

MacGillivray DM, Kollmann TR. The Role of Environmental Factors in Modulating Immune Responses in Early Life. Front Immunol [Internet]. 2014 Sep 12 [cited 2021 Jan 26];5. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4161944/

Bilezikian JP, Bikle D, Hewison M, Lazaretti-Castro M, Formenti AM, Gupta A, et al. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: Vitamin D and COVID-19. Eur J Endocrinol. 2020;183(5):R133–47.

Naqvi AAT, Fatima K, Mohammad T, Fatima U, Singh IK, Singh A, et al. Insights into SARS-CoV-2 genome, structure, evolution, pathogenesis and therapies: Structural genomics approach. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020;1866(10):165878.

Walls AC, Park Y-J, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell. 2020 Apr 16;181(2):281-292.e6.

Fehr AR, Perlman S. Coronaviruses: An Overview of Their Replication and Pathogenesis. Coronaviruses. 2015;1282:1–23.

Molaei S, Dadkhah M, Asghariazar V, Karami C, Safarzadeh E. The immune response and immune evasion characteristics in SARS-CoV, MERS-CoV, and SARS-CoV-2: Vaccine design strategies. Int Immunopharmacol. 2021;92:107051.

Lim YX, Ng YL, Tam JP, Liu DX. Human Coronaviruses: A Review of Virus–Host Interactions. Diseases [Internet]. 2016 Jul 25 [cited 2021 Jan 26];4(3). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5456285/

Shaw AE, Hughes J, Gu Q, Behdenna A, Singer JB, Dennis T, et al. Fundamental properties of the mammalian innate immune system revealed by multispecies comparison of type I interferon responses. PLoS Biol. 2017;15(12):e2004086.

Park A, Iwasaki A. Type I and Type III Interferons – Induction, Signaling, Evasion, and Application to Combat COVID-19. Cell Host Microbe. 2020;27(6):870–8.

Broggi A, Tan Y, Granucci F, Zanoni I. IFN-λ suppresses intestinal inflammation by non-translational regulation of neutrophil function. Nat Immunol. 2017;18(10):1084–93.

Wells AI, Coyne CB. Type III interferons in antiviral defenses at barrier surfaces. Trends Immunol. 2018;39(10):848–58.

Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, Michailidis E, Hoffmann H-H, Zhang Y, et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science [Internet]. 2020 Oct 23 [cited 2021 May 26];370(6515). Available from: https://science.sciencemag.org/content/370/6515/eabd4585

Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Pen JL, Moncada-Velez M, Chen J, et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science [Internet]. 2020 Oct 23 [cited 2021 May 26];370(6515). Available from: https://science.sciencemag.org/content/370/6515/eabd4570

Altmann DM, Boyton RJ. SARS-CoV-2 T cell immunity: Specificity, function, durability, and role in protection. Sci Immunol [Internet]. 2020 Jul 17 [cited 2021 Jan 26];5(49). Available from: https://immunology.sciencemag.org/content/5/49/eabd6160

Schmidt ME, Varga SM. The CD8 T Cell Response to Respiratory Virus Infections. Front Immunol [Internet]. 2018 [cited 2021 Apr 12];9. Available from: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.00678/full#B37

Chen J, Lau YF, Lamirande EW, Paddock CD, Bartlett JH, Zaki SR, et al. Cellular immune responses to severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) infection in senescent BALB/c mice: CD4+ T cells are important in control of SARS-CoV infection. J Virol. 2010 Feb;84(3):1289–301.

Manu5 me=Sciencia58 an the makers of the single images D [1], Fæ, Petr94. English: Simplified overview of the processes involved in the primary immune response [Internet]. 2020 [cited 2021 Feb 3]. Available from: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Primary_immune_response_1.png

Kumar S, Nyodu R, Maurya VK, Saxena SK. Host Immune Response and Immunobiology of Human SARS-CoV-2 Infection. Coronavirus Dis 2019 COVID-19. 2020;43–53.

Dörner T, Radbruch A. Antibodies and B Cell Memory in Viral Immunity. Immunity. 2007;27(3):384–92.

Gordon DE, Jang GM, Bouhaddou M, Xu J, Obernier K, White KM, et al. A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing. Nature. 2020;583(7816):459–68.

Li J-Y, Liao C-H, Wang Q, Tan Y-J, Luo R, Qiu Y, et al. The ORF6, ORF8 and nucleocapsid proteins of SARS-CoV-2 inhibit type I interferon signaling pathway. Virus Res. 2020;286:198074.

Zheng M, Gao Y, Wang G, Song G, Liu S, Sun D, et al. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients. Cell Mol Immunol. 2020;17(5):533–5.

Zhang Y, Li B, Ning B. The Comparative Immunological Characteristics of SARS-CoV, MERS-CoV, and SARS-CoV-2 Coronavirus Infections. Front Immunol [Internet]. 2020 Aug 14 [cited 2021 Jan 25];11. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7457039/

Taefehshokr N, Taefehshokr S, Heit B. Mechanisms of Dysregulated Humoral and Cellular Immunity by SARS-CoV-2. Pathog Basel Switz. 2020;9(12).

Marc J. Vitamin D. In: Obreza A, Peterlin-Mašič L, Vovk T : Minerali, vitamini in druge izbrane snovi. 1st ed. Ljubljana: Slovensko farmacevtsko društvo; 2020.p. 276–91.

Coussens A. Immunomodulatory Actions of Vitamin D Metabolites and their Potential Relevance to Human Lung Disease. Curr Respir Med Rev. 2011;7:444–53.

Norman P.E., Powell J.T. Vitamin D and Cardiovascular Disease. Circ Res. 2014;114(2):379–93.

Jurutka PW, Whitfield GK, Hsieh J-C, Thompson PD, Haussler CA, Haussler MR. Molecular Nature of the Vitamin D Receptor and its Role in Regulation of Gene Expression. Rev Endocr Metab Disord. 2001;2(2):203–16.

Bishop EL, Ismailova A, Dimeloe S, Hewison M, White JH. Vitamin D and Immune Regulation: Antibacterial, Antiviral, Anti-Inflammatory. JBMR Plus. 2021;5(1):e10405.

Helming L, Böse J, Ehrchen J, Schiebe S, Frahm T, Geffers R, et al. 1alpha,25-Dihydroxyvitamin D3 is a potent suppressor of interferon gamma-mediated macrophage activation. Blood. 2005;106(13):4351–8.

Takeda M, Yamashita T, Sasaki N, Nakajima K, Kita T, Shinohara M, et al. Oral administration of an active form of vitamin D3 (calcitriol) decreases atherosclerosis in mice by inducing regulatory T cells and immature dendritic cells with tolerogenic functions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30(12):2495–503.

Vanherwegen A-S, Gysemans C, Mathieu C. Regulation of Immune Function by Vitamin D and Its Use in Diseases of Immunity. Endocrinol Metab Clin North Am. 2017;46(4):1061–94.

Zdrenghea MT, Makrinioti H, Bagacean C, Bush A, Johnston SL, Stanciu LA. Vitamin D modulation of innate immune responses to respiratory viral infections. Rev Med Virol. 2017;27(1).

Teymoori-Rad M, Marashi SM. Vitamin D and Covid-19: From potential therapeutic effects to unanswered questions. Rev Med Virol. 2021;31(2):e2159.

WHO | Vitamin D for prevention of respiratory tract infections [Internet]. WHO. World Health Organization; [cited 2021 May 27]. Available from: http://www.who.int/elena/titles/commentary/vitamind_pneumonia_children/en/

Davoudi A, Najafi N, Aarabi M, Tayebi A, Nikaeen R, Izadyar H, et al. Lack of association between vitamin D insufficiency and clinical outcomes of patients with COVID-19 infection. BMC Infect Dis. 2021;21(1):450.

Cereda E, Bogliolo L, Klersy C, Lobascio F, Masi S, Crotti S, et al. Vitamin D 25OH deficiency in COVID-19 patients admitted to a tertiary referral hospital. Clin Nutr Edinb Scotl. 2021;40(4):2469–72.

Grant WB, Lahore H, McDonnell SL, Baggerly CA, French CB, Aliano JL, et al. Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths. Nutrients [Internet]. 2020 Apr 2 [cited 2021 May 27];12(4). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7231123/

Yisak H, Ewunetei A, Kefale B, Mamuye M, Teshome F, Ambaw B, et al. <p>Effects of Vitamin D on COVID-19 Infection and Prognosis: A Systematic Review</p>. Risk Manag Healthc Policy. 2021;14:31–8.

Shah Alam M, Czajkowsky DM, Aminul Islam Md, Ataur Rahman Md. The role of vitamin D in reducing SARS-CoV-2 infection: An update. Int Immunopharmacol. 2021;97:107686.

Alipio M. Vitamin D Supplementation Could Possibly Improve Clinical Outcomes of Patients Infected with Coronavirus-2019 (COVID-2019). SSRN Electron J. 2020 Jan 1;

Kaufman HW, Niles JK, Kroll MH, Bi C, Holick MF. SARS-CoV-2 positivity rates associated with circulating 25-hydroxyvitamin D levels. PloS One. 2020;15(9):e0239252.

Merzon E, Tworowski D, Gorohovski A, Vinker S, Golan Cohen A, Green I, et al. Low plasma 25(OH) vitamin D level is associated with increased risk of COVID-19 infection: an Israeli population-based study. FEBS J. 2020;287(17):3693–702.

Yılmaz K, Şen V. Is vitamin D deficiency a risk factor for COVID-19 in children? Pediatr Pulmonol. 2020;55(12):3595–601.

Panagiotou G, Tee SA, Ihsan Y, Athar W, Marchitelli G, Kelly D, et al. Low serum 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D) levels in patients hospitalized with COVID-19 are associated with greater disease severity. Clin Endocrinol (Oxf). 2020;93(4):508–11.

Faniyi AA, Lugg ST, Faustini SE, Webster C, Duffy JE, Hewison M, et al. Vitamin D status and seroconversion for COVID-19 in UK healthcare workers. Eur Respir J [Internet]. 2021 Apr 8 [cited 2021 May 26];57(4). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7736751/

Angelidi AM, Belanger MJ, Lorinsky MK, Karamanis D, Chamorro-Pareja N, Ognibene J, et al. Vitamin D Status Is Associated With In-Hospital Mortality and Mechanical Ventilation: A Cohort of COVID-19 Hospitalized Patients. Mayo Clin Proc. 2021;96(4):875–86.

Alguwaihes AM, Sabico S, Hasanato R, Al-Sofiani ME, Megdad M, Albader SS, et al. Severe vitamin D deficiency is not related to SARS-CoV-2 infection but may increase mortality risk in hospitalized adults: a retrospective case-control study in an Arab Gulf country. Aging Clin Exp Res. 2021;33(5):1415–22.

Entrenas Castillo M, Entrenas Costa LM, Vaquero Barrios JM, Alcalá Díaz JF, López Miranda J, Bouillon R, et al. Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: A pilot randomized clinical study. J Steroid Biochem Mol Biol. 2020;203:105751.